داستان ازدواج او با پیامبر چنین است که محمد ابتدا در کاروان‌های تجاری او کار می‌کرد و او از امانتداری و کاردانی پیامبر خوشش آمده بود. و گفته می‌شود این خدیجه بوده‌است که از محمد خواستگاری کرده‌است. 

تاریخ دقیق تولد محمد نامعلوم است، ولی احتمالاً بین ۵۶۷ تا ۵۷۳ م. است که موردقبول‌ترین سال، ۵۷۱ میلادی است و خدیجه در سال ۶۸ قبل از هجرت در مکه تولد شد.

محمد در ۲۵ سالگی با خدیجهٔ ازدواج کرد. گفته می‌شود که خدیجه در آن موقع ۴۰ سال داشت ولی با توجه به حمل فاطمه و ولادت او که در سال پنجم بعثت‏ می‏ باشد این قول نمی‌تواند درست باشد و اقوال دیگر همچون ۲۵ یا ۲۸ سال که در برخی کتابها ذکر شده قابل قبول تر است.

خدیجه پس از ازدواج با پیامبر تمام ثروتش را برای دین اسلام خرج کرد. سه پسر برای پیامبر آورد، قاسم و عبدالله و طاهر که همگی در کودکی مردند. چهار دختر هم داشت به نام‌های زینب، رقیه، ام کلثوم و فاطمه زهرا.

این ازدواج، زندگی مشترک موفقی بود که ۲۵ سال دوام یافت. محمّد از طرق مختلف بر خدیجه تکیه می‌کرد و تا زمانی که او  بود، همسر دیگری اختیار نکرد.